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摘要：水凝膠形式的殺微生物制劑由于給藥方便、作用時(shí)間長(zhǎng),成為預(yù)防HIV傳播和感染的有效途徑。然而目前所報(bào)道的使用水凝膠用于HIV病毒暴露前預(yù)防的殺微生物制劑多負(fù)載單一的抗艾滋病藥物。為了避免產(chǎn)生病毒抗藥性,本課題借鑒“雞尾酒療法”的思路,研究制備了一種共負(fù)載親疏水性藥物的溫敏納米水凝膠。該凝膠以泊洛沙姆407為溫敏凝膠材料,以層狀雙氫氧化物(layered double hydroxides,LDH)為載體材料負(fù)載疏水性藥物尼非韋羅,親水性藥物茶黃素則分散在溫敏納米水凝膠的親水區(qū)。合成的LDH通過(guò)透射電鏡觀(guān)察其形態(tài),馬爾文粒度儀觀(guān)察其粒徑電位;LDH-泊洛沙姆407水凝膠通過(guò)冷法制備,以尼羅紅為疏水性藥物模型,通過(guò)紫外分光光度計(jì)檢測(cè)載藥凝膠的體外釋放,通過(guò)馬爾文流變儀測(cè)定溫敏凝膠的流變性能和凝膠化溫度;以新西蘭大白兔為動(dòng)物模型,對(duì)凝膠的安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià),通過(guò)ELISA酶聯(lián)免疫法檢測(cè)單次給藥后,陰道灌洗液中的IL-8和TNF-α水平,通過(guò)HE染色觀(guān)察陰道粘膜的病理特征,通過(guò)免疫組化檢測(cè)黏膜上皮細(xì)胞內(nèi)的IL-6和TNF-α水平;以新西蘭大白兔為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物,研究了載藥溫敏凝膠的藥代動(dòng)力學(xué)特征,通過(guò)高效液相色譜檢測(cè)茶黃素的血藥濃度-時(shí)間變化曲線(xiàn)以及局部藥物濃度,通過(guò)熒光分光光度計(jì)檢測(cè)尼羅紅的血藥濃度-時(shí)間變化曲線(xiàn)以及局部藥物濃度,通過(guò)電感耦合等離子質(zhì)譜檢測(cè)鎂離子和鋁離子的血漿藥物濃度-時(shí)間變化曲線(xiàn);通過(guò)流式細(xì)胞儀檢測(cè)載藥溫敏凝膠對(duì)人樹(shù)突狀細(xì)胞表面受體CCR5的封閉效應(yīng)。結(jié)果表明成功合成了無(wú)機(jī)金屬離子載體材料LDH,透射電鏡顯示LDH納米粒子呈現(xiàn)均一的正六邊形,平均粒徑為60±1.85nm,Zeta電位約為32mV;流變學(xué)結(jié)果表明LDH-泊洛沙姆407水凝膠的凝膠化溫度為25℃,溫敏凝膠在進(jìn)入人體后可迅速完成從溶膠到凝膠的轉(zhuǎn)變;體外釋放結(jié)果顯示,溫敏凝膠能夠控制藥物釋放長(zhǎng)達(dá)10h而沒(méi)有嚴(yán)重的突釋現(xiàn)象;ELISA實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明單次給藥后,陰道灌洗液中的IL-8和TNF-α含量較低,病理組織切片結(jié)果表明,連續(xù)給藥5天后新西蘭大白兔陰道黏膜上皮結(jié)構(gòu)完好,沒(méi)有明顯的出血紅腫,免疫組化結(jié)果表明陰道粘膜上皮細(xì)胞內(nèi)IL-6和TNF-α水平較低,溫敏納米水凝膠對(duì)陰道粘膜的刺激性較小,生物相容性良好;體內(nèi)藥物釋放結(jié)果顯示,茶黃素和尼羅紅的血藥濃度在24小時(shí)內(nèi)緩慢上升且無(wú)明顯的突釋現(xiàn)象,表明LDH-泊洛沙姆407水凝膠能夠?qū)崿F(xiàn)良好的控釋放;局部藥物濃度實(shí)驗(yàn)表明茶黃素和尼羅紅在陰道局部具有較高的藥物濃度,能夠更好地預(yù)防HIV病毒的入侵,滿(mǎn)足長(zhǎng)期控釋陰道給藥系統(tǒng)的要求;流式結(jié)果表明載藥溫敏凝膠能夠釋放出尼非韋羅并與人樹(shù)突狀細(xì)胞表面受體CCR5結(jié)合,從而阻止HIV病毒入侵人體。由于具有良好的生物相容性、控制釋放能力以及在局部較高的藥物濃度,LDH-泊洛沙姆407溫敏納米水凝膠有望成為抗HIV病毒藥物的良好載體。 還原

關(guān)鍵詞：溫敏水凝膠; 尼非韋羅; 茶黃素; 陰道給藥系統(tǒng); 控制釋放;

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