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北京時間 3 日 17 時 30 分，由諾貝爾委員會宣布，日本科學(xué)家 Yoshinori Ohsumi （大隅良典）獲得今年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，獎勵他發(fā)現(xiàn)了細胞自噬的機制。

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摘要

今年的諾貝爾獎獲得者發(fā)現(xiàn)并闡明了自噬作用機制，這是細胞成分降解和回收的基本過程。

autophagy 這個詞來源于希臘語 auto- 和 phagein，意思分別是自我和吞噬，因此自噬表示自我吞噬。 1960s 開始產(chǎn)生自噬這個概念，那時研究人員首次觀察到細胞損害自身組分，把他們包圍在細胞膜內(nèi)，形成袋狀囊泡，運輸?shù)交厥詹?/span>位，稱為用來實現(xiàn)降解的溶酶體。對這個現(xiàn)象研究的難點在于對這個方面知之甚少，知道 1990s Yoshinori Ohsumi 用釀酒酵母來驗證自噬不可或缺的編碼基因。然后他進一步闡明了釀酒酵母中自噬的作用機制，并標(biāo)明類似復(fù)雜的作用機制在我們的細胞中也存在。

Yoshinori Ohsumi 的發(fā)現(xiàn)對我們理解細胞如何回收他的組分來說，可以說是把我們帶到一個新的視角。他的發(fā)現(xiàn)為我們理解自噬在很多生理過程中的基礎(chǔ)作用指明了道路，比如對饑餓或感染的反應(yīng)。自噬基因的突變會導(dǎo)致疾病和一些癌癥或精神疾病的一些吞噬過程。

降解--所有活細胞的核心功能

1950s中期，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了新的細胞組分--細胞器，含有消化蛋白的酶、碳水化合物和脂類。這個細胞器被稱為溶酶體，用來降解細胞組分。比利時科學(xué)家 Christian de Duve 因為溶酶體的發(fā)現(xiàn)獲得 1974 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。1960s 新的研究發(fā)現(xiàn)溶酶體里有時有大量的細胞組分，甚至細胞器。細胞似乎有運輸大量物體到溶酶體的運輸機制。進一步的生化和微觀分析揭示是通過囊泡運輸這些物體到溶酶體來實現(xiàn)降解。Christian de Duve 在發(fā)現(xiàn)溶酶體以后，發(fā)明了術(shù)語自噬來描述這個過程。這些囊泡也叫自噬小泡。

1970s 和 1980s，研究人員集中精力研究降解蛋白的另一個系統(tǒng)， 也叫蛋白酶體。在這個領(lǐng)域，Aaron Ciechanover, Avram Hershko 和 Irwin Rose 因為發(fā)現(xiàn)了泛素介導(dǎo)的蛋白降解獲得 2004 年諾貝爾化學(xué)獎。蛋白酶體可有效降解蛋白質(zhì)，但是這個機制沒有解釋清楚細胞是如何擺脫大蛋白復(fù)合物和老的細胞器。那么自噬或許能解釋這個問題，是什么呢？

開創(chuàng)性實驗

Yoshinori Ohsumi 在各個研究領(lǐng)域都很活躍，直到 1988 年他創(chuàng)辦了自己的實驗室，才開始聚焦研究液泡中蛋白降解。液泡是一個細胞器，相當(dāng)于人體中的溶酶體。酵母細胞比較容易研究，因此它們經(jīng)常被用來作為人類細胞的模型。尤其是用來鑒別對復(fù)雜細胞途徑非常重要的基因方面特別有用。酵母細胞非常小，內(nèi)部結(jié)構(gòu)在分辨顯微鏡下也不容易看到，因此 Yoshinori Ohsumi 也不確定酵母體內(nèi)是否存在自噬。他說，自噬過程是活躍的，如果他能擾亂液泡中的降解過程，那么自噬體會在液泡中積累，從而在顯微鏡下可見。因此他培養(yǎng)了液泡降解酶缺乏的突變酵母，同時慢慢地刺激發(fā)生自噬，結(jié)果是驚人的。不到一個小時，液泡中充滿了未退化的小囊泡，就是自噬體。他的實驗證明了酵母中存在自噬。更重要的是，他有一個方法來驗證和表征這個過程中的關(guān)鍵基因。 Yoshinori Ohsumi 在1992 年發(fā)表了這個關(guān)鍵性突破。

自噬基因如何被發(fā)現(xiàn)

Yoshinori Ohsumi 開始利用他構(gòu)建好的酵母基因工程菌開展進一步研究。如果對自噬有影響的基因失活，那么這個自噬體積累過程不會發(fā)生。Yoshinori Ohsumi 將酵母細胞暴露中化學(xué)物質(zhì)中來實現(xiàn)對一些基因的隨機突變，然后他誘導(dǎo)了自噬。結(jié)果奏效了。在他發(fā)現(xiàn)酵母中存在自噬的一年內(nèi)，隨后他發(fā)現(xiàn)了和自噬有關(guān)的第一個基因，在他隨后的研究中，由這些基因編碼的蛋白被表征。結(jié)果顯示自噬由一系列蛋白和蛋白復(fù)合體控制，每一個調(diào)控自噬萌發(fā)和產(chǎn)生的過程，如下圖所示。

核心論文

Takeshige, K., Baba, M., Tsuboi, S., Noda, T. and Ohsumi, Y. (1992). Autophagy in yeast demonstrated with proteinase-deficient mutants and conditions for its induction. Journal of Cell Biology 119, 301-311

Tsukada, M. and Ohsumi, Y. (1993). Isolation and characterization of autophagy-defective mutants of Saccharomyces cervisiae. FEBS Letters 333, 169-174

Mizushima, N., Noda, T., Yoshimori, T., Tanaka, Y., Ishii, T., George, M.D., Klionsky, D.J., Ohsumi, M. and Ohsumi, Y. (1998). A protein conjugation system essential for autophagy. Nature 395, 395-398

Ichimura, Y., Kirisako T., Takao, T., Satomi, Y., Shimonishi, Y., Ishihara, N., Mizushima, N., Tanida, I., Kominami, E., Ohsumi, M., Noda, T. and Ohsumi, Y. (2000). A ubiquitin-like system mediates protein lipidation. Nature, 408, 488-492